Cada dosis contiene:

Fumarato de formoterol dihidratado     8.5 mcg

Excipiente, c.b.p. 1 dosis.

Profilaxis y tratamiento de la broncoconstricción en pacientes asmáticos.

Profilaxis del broncospasmo inducido por la inhalación de alergenos o aire frío, o por el ejercicio.

Profilaxis y tratamiento de la broncoconstricción en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) reversible o irreversible, lo cual incluye la bronquitis crónica y el enfisema. Se ha demostrado que FORADIL^® CERTIHALER^® mejora la calidad de vida de los pacientes con EPOC.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Formoterol.

El formoterol es un potente estimulante adrenérgico ß₂ selectivo que ejerce un efecto broncodilatador en pacientes con obstrucción reversible de las vías respiratorias. El efecto se manifiesta con rapidez (en 1-3 minutos) y sigue siendo significativo 12 horas después de la inhalación. Con las dosis terapéuticas, los efectos cardiovasculares son poco importantes y sobrevienen sólo ocasionalmente.

El formoterol inhibe la liberación de histamina y leucotrienos del pulmón humano pasivamente sensibilizado. En experimentos con animales se han observado algunas propiedades antiinflamatorias, como la inhibición del edema y de la acumulación de células inflamatorias.

Los ensayos in vitro en tráqueas de cobayos indicaron que el formoterol racémico y sus enantiómeros R,R y S,S son agonistas extremadamente selectivos de los receptores adrenérgicos ß2. El enantiómero S,S fue de 800 a 1,000 veces menos potente que el enantiómero R,R y no afectó a la actividad de éste último en el músculo liso de la tráquea. Se carece de un fundamento farmacológico para optar por el uso de uno de los dos enantiómeros en vez de la mezcla racémica.

Se ha comprobado que, en el ser humano, FORADIL^® CERTIHALER^® es eficaz en la prevención del broncospasmo inducido por alergenos inhalados, el ejercicio, el aire frío, la histamina o la metacolina.

Se ha demostrado que el formoterol, al administrarse dos veces al día con el inhalador Aerolizer^® con dosis de 12 y  24 µg, produce una rápida broncodilatación en pacientes con EPOC estable, que se mantiene por lo menos 12 horas y se acompaña de una mejora subjetiva de la calidad de vida según el Cuestionario Respiratorio de Saint George.

Propiedades farmacocinéticas: La farmacocinética plasmática del fumarato de formoterol inhalado se evaluó en pacientes asmáticos utilizando el inhalador FORADIL^® CERTIHALER^®, y en voluntarios sanos y pacientes con EPOC con el inhalador Foradil Aerolizer. Los pacientes asmáticos y con EPOC recibieron dosis terapéuticas, mientras que los voluntarios sanos recibieron dosis mayores que las recomendadas. La excreción urinaria del formoterol intacto, utilizada como medida indirecta de la exposición sistémica, muestra una buena correlación con la eliminación plasmática del medicamento. Las semividas calculadas de eliminación urinaria y plasmática son similares.

Absorción: El formoterol se absorbió rápidamente en pacientes asmáticos que recibieron 10 µg de fumarato de formoterol dos veces al día durante 12 semanas con el inhalador FORADIL^® CERTIHALER^®. La concentración plasmática máxima del medicamento se alcanzó 10 minutos después de la administración. En este estudio en pacientes adultos y adolescentes, la excreción urinaria de formoterol intacto aumentó aproximadamente un 60% (entre la primera y la última dosis) después de 12 semanas de tratamiento. Esto sugiere una acumulación limitada del formoterol en el plasma con la administración repetida. Después de la administración repetida no se detectó la acumulación relativa de un enantiómero respecto al otro.

Después de que voluntarios sanos inhalaran una dosis única de 120 µg de fumarato de formoterol con el inhalador Foradil Aerolizer, el formoterol se absorbió rápidamente en el plasma, alcanzando una concentración máxima de 266 pmol/L a los 5 minutos de la inhalación.

Los estudios sobre la excreción urinaria acumulada del formoterol y/o de sus enantiómeros R,R y S,S mostraron que la cantidad de formoterol disponible en la circulación aumenta proporcionalmente a la dosis inhalada (de 12 a 96 µg).

En pacientes con EPOC que recibieron 12 ó 24 µg de fumarato de formoterol dos veces al día durante 12 semanas con el inhalador FORADIL^® Aerolizer, las concentraciones plasmáticas medias del formoterol se ubicaron entre 11.5 y 25.7 pmol/L y entre 23.3 y 50.3 pmol/L, respectivamente, 10 minutos, 2 horas y 6 horas después de la inhalación. En estos pacientes, la excreción urinaria de formoterol intacto aumentó entre un 19 y un 38% después de 12 semanas de tratamiento.

Como se ha señalado con otros medicamentos inhalados, la mayor parte del formoterol administrado con un inhalador probablemente se deglutirá primero y luego se absorberá en el tubo digestivo. Al administrar por vía oral 80 µg de fumarato de formoterol tritiado a dos voluntarios sanos, se absorbió por lo menos el 65% del medicamento.

Distribución: La unión del formoterol a las proteínas plasmáticas es del 61 al 64%, y la unión a la albúmina sérica humana del 34%.

No se produce una saturación de los sitios de unión con el intervalo de concentraciones alcanzadas con las dosis terapéuticas.

Biotransformación: El formoterol se elimina principalmente por vía metabólica. La vía de biotransformación más importante es la glucuronidación directa, aunque otra vía posible es la O-desmetilación seguida de glucuronidación. La sulfoconjugación del formoterol y la desformilación seguida de la sulfoconjugación constituyen vías de biotransformación secundarias. El hecho de que numerosas isoenzimas catalicen la glucuronidación (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 y 2B15) y la O-desmetilación (CYP2D6, 2C19, 2C9 y 2A6) del formoterol sugiere un bajo potencial de interacciones medicamentosas debido a la inhibición de alguna isoenzima específica implicada en el metabolismo del formoterol. El formoterol no inhibe las isoenzimas del citocromo P450 con concentraciones terapéuticas.

Eliminación: En pacientes asmáticos que recibieron 10 µg de fumarato de formoterol dos veces al día durante 12 semanas utilizando el inhalador FORADIL^® CERTIHALER^®, el 11.5% de la dosis se excretó en la orina en forma de formoterol intacto.

Los enantiómeros R,R y S,S representaron respectivamente, el 40% y 60% del formoterol intacto recuperado en la orina después de la administración de dosis únicas a voluntarios sanos (de 12 a 120 µg), y después de la administración de dosis únicas y repetidas a pacientes asmáticos. En pacientes con EPOC tratados durante 12 semanas con 12 ó 24 µg de fumarato de formoterol dos veces al día, se recuperó en la orina aproximadamente un 7% de la dosis en forma de formoterol intacto.

El medicamento y sus metabolitos se eliminaron por completo del organismo: alrededor de dos tercios de una dosis oral se excretaron en la orina y un tercio en las heces. La depuración renal del formoterol de la sangre fue de 150 ml/min.

En voluntarios sanos, la semivida de eliminación terminal del formoterol del plasma fue de 10 horas después de la inhalación de una dosis única de 120 µg y las semividas de eliminación terminal de los enantiómeros R,R y S,S, calculadas a partir de las tasas de excreción urinarias, fueron de 13.9 y 12.3 horas, respectivamente.

Poblaciones especiales:

Género: Después de efectuar la corrección correspondiente al peso, la farmacocinética del formoterol no reveló variaciones significativas entre varones y mujeres.

Geriatría: La farmacocinética del formoterol no se ha estudiado en los ancianos.

Niños: En un estudio en niños asmáticos de 5 a 12 años que recibieron 10 µg de fumarato de formoterol dos veces al día durante 8 semanas con el inhalador FORADIL^® CERTIHALER^®, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzaron 10 minutos después de la administración y la excreción urinaria del formoterol intacto aumentó aproximadamente un 60% después de 8 semanas de tratamiento. La absorción y la acumulación fueron similares en niños y adultos. Alrededor del 12% de la dosis se recuperó en la orina en forma de formoterol intacto.

Deficiencia hepática/renal: No se ha estudiado la farmacocinética del formoterol en pacientes con deficiencia hepática o renal.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la fórmula o a cualquiera de los excipientes.

Tratamiento antiinflamatorio: En general, los pacientes asmáticos que necesitan tratamiento regular con un agonista ß₂ deben recibir asimismo dosis adecuadas y regulares de un antiinflamatorio (por ejemplo, corticosteroides inhalados u orales y/o, en niños, cromoglicato de sodio). Al prescribir FORADIL^® CERTIHALER^®, el médico debe evaluar la idoneidad del tratamiento antiinflamatorio recibido e indicar al paciente que debe continuar tal tratamiento sin modificarlo después de la introducción de FORADIL^® CERTIHALER^®, aunque mejoren sus síntomas.

Si persisten los síntomas o si el paciente requiere un mayor número de dosis de FORADIL^® CERTIHALER^® para controlar los síntomas, el médico debe evaluar nuevamente el tratamiento antiasmático porque esto normalmente señala un recrudecimiento de la enfermedad subyacente.

Procesos concomitantes: En los pacientes tratados con FORADIL^® CERTIHALER^® es necesario ejercer un cuidado y una supervisión especial, prestando atención a los límites posológicos, cuando existen los siguientes procesos:

Cardiopatía isquémica, arritmias cardiacas (en especial bloqueo auriculoventricular de tercer grado, descompensación cardiaca grave, estenosis aórtica subvalvular idiopática, miocardiopatía obstructiva hipertrófica, tirotoxicosis y prolongación presunta o confirmada del intervalo QT (QTc > 0.44 seg.; véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Debido al efecto hiperglucemiante de los estimulantes ß₂, en los pacientes diabéticos, se recomienda vigilar más frecuentemente la glucemia en esta población.

Hipopotasemia: El tratamiento con agonistas ß₂ puede causar una hipopotasemia de consecuencias posiblemente graves. Se recomienda ejercer especial cautela frente a casos de asma grave, ya que la hipopotasemia puede ser potenciada por la hipoxia y el tratamiento concomitante (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Se aconseja vigilar las concentraciones séricas de potasio en estas situaciones.

Broncospasmo paradójico: Como ocurre con cualquier otro tratamiento inhalado, debe tenerse en cuenta la posibilidad de que se produzca un broncospasmo paradójico. Si ello sucede, se suspenderá inmediatamente la administración del preparado y se administrará un tratamiento alternativo.

Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas: Se debe aconsejar a los pacientes que experimenten mareo u otros efectos secundarios similares que se abstengan de conducir u operar máquinas.

Embarazo: No se ha establecido la innocuidad de FORADIL^® CERTIHALER^® durante el embarazo y la lactancia. Se debe evitar su uso en la gestación a menos que no exista una alternativa más segura. A semejanza de otros estimulantes adrenérgicos ß₂, el formoterol puede inhibir el trabajo de parto debido a un efecto relajante en el músculo liso uterino.

Lactancia: No se sabe si el formoterol se excreta en la leche humana. Se ha detectado el fármaco en la leche de ratas lactantes. Las madres tratadas con FORADIL^® CERTIHALER^® deben evitar la lactancia.

El perfil de seguridad de FORADIL^® CERTIHALER^® se ha establecido en más de 1,200 pacientes que participaron en estudios de fase II y III. Más de 500 de esos pacientes recibieron un tratamiento con FORADIL^® CERTIHALER^®, y los restantes un control activo o un placebo.

Las reacciones adversas más frecuentes fueron temblor (6.8% de los pacientes tratados con FORADIL^® CERTIHALER^® y 0.8% de los que recibieron el placebo), cefalea (7.0% frente al 6.6%) y tos (4.3% frente al 3.3%). Estas reacciones fueron generalmente de intensidad leve o moderada y de corta duración.

El cuadro 1 presenta las reacciones adversas clasificadas en las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuentes (>= 1/10); frecuentes (>= 1/100, < 1/10); poco frecuentes (>= 1/1,000, <1/100); raras (>= 1/10,000, < 1/1,000); muy raras (<1/10,000), incluidos los casos aislados.

En cada grupo, las reacciones figuran en orden de gravedad descendente.

Aunque no se consideraron como presuntas reacciones adversas durante los estudios clínicos con FORADIL^® CERTIHALER^®, con otras formulaciones de FORADIL^® se han registrado las siguientes reacciones adversas: agitación, mareos, brocospasmo, irritación de la garganta, hipersensibilidad (incluyendo hipotensión, urticaria, edema angioneurótico, prurito y exantema), disgeusia, edema periférico y náuseas.

FORADIL^® CERTIHALER^®, al igual que otros agonistas ß₂, debe administrarse con precaución en pacientes que están recibiendo quinidina, disopiramida, procainamida, fenotiazinas, antihistamínicos, inhibidores de la monoaminooxidasa, antidepresivos tricíclicos o cualquier otro medicamento que prolongue el intervalo QT porque pueden potenciar el efecto que ejercen los agonistas adrenérgicos en el sistema cardiovascular. Los medicamentos que prolongan el intervalo QTc pueden elevar el riesgo de arritmia ventricular (véase Precauciones especiales).

La coadministración de otros simpaticomiméticos puede intensificar las reacciones adversas a FORADIL^® CERTIHALER^®. La coadministración de derivados xantínicos, esteroides o diuréticos puede potenciar el posible efecto hipopotasémico de los agonistas ß₂. La hipopotasemia puede acentuar la susceptibilidad a arritmias cardíacas en pacientes tratados con digitálicos (véase Precauciones especiales).

Los bloqueadores beta-adrenérgicos pueden debilitar o antagonizar el efecto de FORADIL^® CERTIHALER^®; por lo tanto, a menos que sean indispensables, FORADIL^® CERTIHALER^® no debe coadministrarse con bloqueadores beta-adrenérgicos (esto incluye los colirios).

No se han reportado a la fecha.

Mutagenicidad: Se han llevado a cabo pruebas de mutagenicidad que comprendían una gran variedad  de criterios de valoración. No se han observado efectos genotóxicos en ninguna de las pruebas realizadas in vitro o in vivo.

Carcinogenicidad: Los ensayos de dos años con ratas y ratones no evidenciaron ningún efecto cancerígeno.

En los ratones macho que recibieron dosis muy elevadas se apreció una incidencia levemente superior de tumores benignos de las células subcapsulares de la glándula suprarrenal. No obstante, estos hallazgos no se observaron en un segundo ensayo alimentario de ratones de 24 meses de duración.

En este ensayo, los cambios patológicos fueron una mayor incidencia de tumores benignos del músculo liso?en el aparato genital femenino y de tumores hepáticos  en ambos sexos con las dosis elevadas. Los tumores del músculo liso son un efecto conocido de las dosis elevadas de los agonistas ß.

Dos ensayos realizados en ratas, con diferentes gamas de dosis, indicaron un aumento de leiomiomas mesováricos. Estas neoplasias benignas se asocian típicamente con el tratamiento prolongado de las ratas con dosis elevadas de fármacos adrenérgicos ß₂.

También se observó una incidencia elevada de quistes ováricos y de tumores benignos de las células de la granulosa o de la teca; se sabe que los agonistas ß ejercen efectos en los ovarios de las ratas, casi con certeza específicos de los roedores. Algunos tipos tumorales que se apreciaban en el primer ensayo al utilizar dosis mayores tenían una incidencia similar a la de la población de controles históricos y no se observaron en el ensayo con dosis inferiores.

Ninguna de las incidencias de los tumores era elevada en grado estadísticamente significativo a la dosis inferior del segundo ensayo con ratas; esta dosis produjo una exposición sistémica de 22 a 35 veces mayor que la que cabía esperar con la dosis de mantenimiento recomendada del formoterol.

A la luz de estos hallazgos y en ausencia de capacidad mutágena, cabe concluir que la utilización del formoterol en las dosis terapéuticas no entraña riesgos de carcinogenia.

Toxicidad en el aparato reproductor:

Los ensayos preclínicos no evidenciaron efectos teratógenos; tras la administración oral, el formoterol se excreta en la leche de las ratas lactantes.

Para inhalación en adultos y niños de cinco años o más.

Adultos:

Asma: Para el tratamiento de mantenimiento regular, una inhalación de 10 µg dos veces al día.

Profilaxis del broncospasmo inducido por el ejercicio o antes de la exposición a un alergeno ineludible conocido: Inhalar una dosis de 10 µg por lo menos 15 minutos antes del ejercicio o de la exposición. Los pacientes con asma grave pueden necesitar dos inhalaciones de 10 µg.

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica: Para el tratamiento de mantenimiento regular, una inhalación 10 µg dos veces al día.

Niños a partir de los 5 años de edad:

Asma: Para el tratamiento de mantenimiento regular, una inhalación de 10 µg dos veces al día.

Profilaxis del broncospasmo inducido por el ejercicio o antes de la exposición a un alergeno ineludible conocido:

Inhalar una dosis de 10 µg por lo menos 15 minutos antes del ejercicio o de la exposición.

FORADIL^® CERTIHALER^® no se recomienda en niños menores de 5 años.

Adultos y niños a partir de los 5 años de edad: Como el efecto broncodilatador de FORADIL^® CERTIHALER^® sigue siendo significativo 12 horas después de la inhalación, el tratamiento de mantenimiento administrado dos veces al día controlará en la mayoría de los casos la broncoconstricción asociada con procesos crónicos, durante el día y la noche.

Síntomas: Las sobredosis de FORADIL^® CERTIHALER^® posiblemente produzcan los efectos típicos de los estimulantes adrenérgicos ß₂: náuseas, vómitos, cefalea, temblor, somnolencia, palpitaciones, taquicardia, arritmias ventriculares, acidosis metabólica, hipopotasemia e hiperglucemia.

Tratamiento: Está indicado el tratamiento de apoyo y sintomático. Se debe hospitalizar a los enfermos graves.

Cabe considerar el uso de betabloqueadores cardioselectivos, pero sólo bajo la supervisión de un médico y con extrema precaución ya que los beta-adrenérgicos pueden provocar broncospasmo.

Caja con 1 inhalador con contador regresivo con 15 y 60 dosis.

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Léase instructivo anexo.
Literatura exclusiva para médicos. No se recomienda la administración de FORADIL^® CERTIHALER^® a niños menores de 5 años.

Para mayor información comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica, S. A. de C. V., Calzada de Tlalpan No. 1779 Col. San Diego Churubusco, Coyoacán, C.P. 04120, Tel.: 5420-8685, en el Interior de la República 01 800 718-5459.

Hecho en Francia por:

SkyePharma Production SAS

Para:

Novartis Pharma Schweiz AG

Acondicionado y distribuido en México por:

NOVARTIS FARMACÉUTICA, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 496M2004, SSA IV

AEAR-05330020510817/RM2006

BPI: 24.05.05 NPI: 26.10.05